INLEIDING

Traditioneel worden retinoïden geclassificeerd als een klasse van samenstellingen die de basis kernstructuur van vitamine A en zijn geoxideerde metabolieten _{(tussen- of eindproducten die ontstaan nadat een chemische stof in een biologisch systeem een metabolisme heeft ondergaan)} hebben. Meer recentelijk is deze classificering uitgebreid met nieuwere series van synthetische samenstellingen die gelijkaardige actiemechanismes hebben als de natuurlijk voorkomende retinoïden. De identificatie van deze nieuwe analogen van retinoïde werd grotendeels gedreven door door mechanisch begrijpen van de rol van retinoïden in moleculaire biologie, gen expression profiling _{(gen expressie = de mate waarin genetische eigenschappen in cellen uitwendig zichtbaar zijn // gen expression profiling = techniek uit de microarray technology, gebruikt om de vraag te beantwoorden: ‘welke genen worden uitgedrukt in een specifiek celtype van een organisme, op een specifieke tijd, onder specifieke omstandigheden)}  en basis-metabolische research. Terwijl de huidige kennis van vitamine A metabolisme en activiteitprofiel verder groepeerd kan worden in tweemanieren van ‘aanleveren’, oraal en ‘plaatselijk’(op de huid, topical), zal dit hoofdstuk zich primair richten op farmacologische profielen en metabolische berekeningen als per topical aanleveren bij mensen. Dit hoofdstuk zal zich ook met name richten op het sleutelbegrip van huidige topical retinoïden zowel op het dermatologisch gebied als op het OTC (‘over-the-counter’) en de cosmetische markt.

MOLECULAIRE BIOLOGIE VAN RETINOÏDEN

Retinoïden zijn natuurlijk voorkomende derivaten van betacaroteen en historisch benoemd als vitamine A en haar directe metabolieten. Inbegrepen in deze klasse zijn retinol, retinaldehyde, retinyester en retinolzuur (fig.6.1). Deze samenstellingen spelen een essentiële rol bij processen in zoogdieren van de hogere orde als ontwikkeling (inclusief oculair), angiogenese _{(de nieuwvormin van bloedvaten)} en dermatologische homeostase. Eén van de belangrijkste biologisch relevante retinoïden is retinolzuur, hetwelk bestaat in meerdere isomerische _{(isomerisch = heeft een aantal gelijke delen)} vormen (bvb. all-trans, 9-cis en 13-cis) en is hoofdzakelijk een geoxideerde vorm van retinol. Deze molecule heeft bewezen op het moleculaire vlak te functioneren door te dienen als een agonist _{(signaalstof die een biologische receptor activeert en daarmee een reactie of activiteit in gang zet)} voor een klasse van nucleaire ‘family receptoren’ beschreven als retinoic acid receptors (RAR) en retinoic X receptors (RXR). In deze proteïnenfamilies bestaan 3 vormen van ‘isoforms of respective receptors’, beschreven als ‘alfa’, ‘bèta’ en ‘gamma’. Bij binding van de retinolzuur ligand _{(is een neutraal molecuul of ion dat een vrij elektronenpaar heeft, dat gebruikt wordt om een binding te vormen met een metaal-ion)}, zullen RAR en RXR een heterodimer vormen die dan in staat is tot interactie met belangrijke DNAreeksen gelocaliseerd in de promoterregionen van selecte genen. Deze reeksen worden beschreven als retinolzuur response elementen (RARE). Meer recentelijk is het duidelijk geworden dat de transcriptie factor AP-1 tevens een significant effect heeft op de regulerende activiteit van genen door zijn interactie op het ‘RARE-terrein’. Samengevat kan retionolzuur de functie van een cel beïnvloeden door de genexpressiepatronen te wijzigen door zijn vergemakkelijkte binding aan RARE’s van een ‘dimerized’ _{(vormen een ‘dimer’= een molecule gevormd uit de combinatie van 2 kleinere moleculen)} RAR/RXR complex (fig.6.2). Deze kennis van de mechanische rol in retinoïde regulatie van genexpressie patronen toegestaan door de synthese van nieuwe farmacologische klassen van samenstellingen die een wijdere structurele diversiteit hebben met verscheidene farmacologische ‘properties’_{(hier: eigenschappen?)} dan natuurlijke retinoïden. Bijkomend blijkt het dat het merendeel van biologische effecten geobserveerd bij topical ‘aanleveren’, bemiddeld worden door interactie door het RAR/RXR complex, inclusief in sommige gevallen enige verbindende metabolische conversie tot retinolzuur.

METABOLISME VAN DOOR DE HUID OP TE NEMEN RETINOÏDEN

De metabolische paden die geïdentificeerd zijn als betrokken bij retinoïde metabolisme in het spijsverteringssysteem, zijn bevestigd voor een groot deel aanwezig te zijn in de menselijke huid (fig.6.3). Terwijl veel vrije retinol veresterd is via lecithine:retinol acyltransferase (LRAT) of acyl CoA:retinol acyltransferase (ARAT) tot retinylpalmitaat voor opslag, wordt een klein percentage verder geoxideerd naar de active zuurvorm. De oxidatie van vrije retinol naar retinolzuur is de begrenzende (?) stap in de generatie van actieve retinoïde metabolismen in cellen. Dit proces begint wanneer vrije retinol zich associeert met een specifieke cytoplasmische retinolbindende proteïne (CRBP). Het retinol-CRBP complex is een substraat (onderlaag waarop de stof inwerkt) voor retinol dehydrogenase _{(enzym dat helpt bij de verwijdering van hydrogen)}, een microsomaal enzym dat uniek in staat is om de conversie van retinol naar retinaldehyde te cataliseren. Retinaldehyde wordt dan snel en in hoeveelheden geoxideerd naar retinolzuur door retinaldehyde oxidase _{(enzym dat helpt bij oxidatie)}. Eenmaal geconverteerd, reguleert retinolzuur genexpressie _{(conversie van de informatie gecodeerd in een gen, eerst naar messenger RNA en dan naar een proteïne)} profiles via RAR/RXR voor de groei en differentiatie van huidkeratinocyte. Deze multistep procesregeling van retinyl esters dient als reguleringspunt om het niveau van actieve retinoïde in de huid te beheersen en mag aldus toedragen aan het lagere irritatie-potentieel van dezederivaten. Uiteindelijk kan retinolzuur onomkeerbaar gemetaboliseerd worden via hydroxylation _{(= elk chemisch process dat één of meer hydroxylgroepen (-OH) in een samenstelling (of radicaal) introduceert, waarbij het ze oxideert)} naar 4-hydroxy-retinolzuur en 4-oxo-retinolzuur via verscheidene cytochromen P450. Het is belangrijk om op te merken dat de meerderheid van voorkomende retinoïde metabolismen gemedieerd wordt via retinoïde gebonden tot cytosolic-lipide-bindende proteïnen. Deze familie van proteïnen met hoog specifiek retinoïde karakter omvat retinolbindende proteïne (CRBP) en retinolzuurbindende proteïne (CRABP), van dewelke er twee isoformen zijn, I en II. Topical gebruik van retinoïdes heeft aangetoond een hoge graad van effectiviteit te hebben tegen acné, huidbeschadiging door licht en psoriasis. Deze effecten kunnen tot zekere hoogte omschreven worden als een normalisatie van veranderde huidomstandigheden. Niettemin zijn twee van de belangrijkste negatieve effecten geassocieerd met topical retinoïden: a.  Irritatie die, in sommige gevallen, niet zichzelf volledig verzacht, zelfs na langdurige chronische blootstelling b.  Teratogenische _{(teratogenisch = van ontstaan van misvormingen)} effecten Aldus is een opmerkelijke inspanning geleverd om retinoïden te identificeren die effectief zijn en een geheel lager irritatieprofiel hebben en verminderde teratogenische veiligheidszorgen. Om deze negatieve effecten te minimaliseren en toch de door lichtbeschadigde huid te veranderen, werden er wijdverbreid in de huidverzorgingsindustrie retinylesters _{(bvb. retinylpropionaat en retinylpalmitaat)} gebruikt. Het wordt verondersteld dat de ‘acyl chain length’ _{(de aanduiding ‘acyl’ wordt in de organische chemie gebruikt om een molecule-deel aan te duiden dat gevormd wordt door een carbonylgroep en een alifatische staart)} van retinylesters een sleutelrol speelt in het determineren van de activiteit- en irritatie-profielen.

RETINOL

Retinol (vitamine A) is afkomstig van de hydrolyse van betacaroteen naar twee molecules retinol. Retinol dient als een sleutelknooppunt voor retinoïdmetabolisme dat zorgt voor zowel de opslag in de vorm van retinylesters als de verdere oxidatie naar de farmacologisch potente vorm, retinolzuur. Historisch gezien, is retinol uitgebreid bestudeerd voor topical behandeling van de door licht beschadigde huid en acné, en huidige cosmetische producten bevatten relatief lage percentages retinol, variërend van 0.08% tot veel lager. Dit komt grotendeels door de intolerantie van gebruikers voor de irriterende nevenwerkingen. Het wordt verondersteld dat enige doeltreffendheid van topical aangeleverde retinol voorkomt via zijn opeenvolgende conversie naar de intermediaire retinyldehyde en uiteindelijk retinolzuur, de endogene actieve vorm. Er bestaat genoeg bewijsmateriaal om te ondersteunen dat sommige fundamentele metabolische processen, die voorkomen in weefsels als de lever en ander celtypes, bestaan in epidermische keratinocyten en melanocyten, als ook in dermale fibroblasten. In het bijzonder worden basale keratinocyten  voorzien van vitamine A door de bloedstroom, en ondanks dat het precieze mechanisme niet volledig bekend is, vindt retinol ingang in de cellen door receptorafhankelijke en –onafhankelijke processen. Eenmaal binnen in de cel kan retinol geconverteerd worden tot retinylpalmitaat of opeenvolgend geoxideerd tot retinylpalmitaat. Dit metabolische proces geldt ook voor uitwendig aangeleverde retinoïden via aanbrengen op de huid.

RETINALDEHYDE

Oxidatie van de alcoholgroep op retinol levert retinaldehyde op, hetwelk in groten getale gezien wordt als een intermediaire vorm gedurende de conversie van retinol naar retinolzuur. Topical studies van retinaldehyde werden gerapporteerd met de conclusies dat retinaldehyde een retinoïde activiteit heeft in de menselijke huid, beter getolereerd wordt dan retinolzuur en symptomen van rosacea kan verlichten. Buiten een paar gevallen waar retinaldehyde gebruikt wordt voor Rx indicaties, is het niet gewoon dat het OTC gebruikt wordt en in een paar voorbeelden op de cosmetische markt voor topical gebruik.

RETINYL ESTERS

Retinyl esters dienen de primaire rol van opslag van vitamine A in de celomgeving, primaire lipiden, met retinylpalmitaat als predominante vorm. De conversie van retinol uit retinylpalmitaat komt waarschijnlijk door retinylesterase-activiteiten die plaatsvinden in een aantal subcellullaire locaties en door niet-specifieke esterases, die veelvuldig in de huid voorkomen.

RETINYL PROPIONAAT

Over retinylpropionaat wordt vermeld dat het actief is in de menselijke huid en minder irritatie geeft dan andere actieve retinoïde opties. Meer recentelijk werd het geobserveerd dat deze specifieke ester in staat is om retinoïdgelijkende effecten in de menselijke huid te produceren via zowel histologische(van weefsels) beoordeling als klinische meting van veranderingen door lichtbeschadiging. Verder blijkt door retinoïde veroorzaakte irritatie minder evident te zijn bij retinylpropionaat in vergelijking met retinol en retinylacetaat (tabel 6.1). Zoals bij de palmitaatester van retinol moet retinylpropionaat gehydroliseerd (hydroliseren = afbreken van een chemische verbinding door water) worden tot vrije retinol, een proces dat voorkomt via huid esterases. Aanvullend wordt er melding gemaakt van het feit dat de propionaatester relatief een verbeterd stabiliteitsprofiel heeft dan andere esters, daarbij ‘half-life’ (= halverend) vermeerderende tijdens aanbrengen op de huid.

RETINYL PALMITAAT

De primaire rol van endogeen retinylpalmitaat is om te voorzien in een opslagvorm van retinol, daarbij dienend als een controlepunt. Ondanks dat topical applicatie van retinylpalmitaat gezien wordt als een nonfysiologische weg van blootstelling, is er ruim voldoende bewijs om de visie te ondersteunen dat de huid over alle enzymmatische mogelijkheden beschikt die nodig zijn om retinylpalmitaat naar retinol om te zetten. Overeenkomstig  kan verwacht worden dat en is indirect aangetoond dat de kleine hoeveelheid retinylpalmitaat die werkelijk de huid binnendringt, binnendringt via de normale homeostasische weg die de vitamine A homeostasis controleert. Gebaseerd op gepubliceerde informatie en historisch cosmetisch gebruik, wordt het aanvaard dat retinylpalmitaat, op zijn best, een algemeen zwak activiteitsprofiel heeft en niet-irriterend is.

TRETINOÏNE

Het gebruik van Tretinoïne, ook bekend als trans-retinolzuur, heeft op het dermatologische terrein een uitgebreide geschiedenis, grotendeels door pionierswerk naar het begrijpen van de farmacologische en moleculaire impact van het actieve op zowel de door zon beschadigde huid, acné littekens als zijn rol in de cellullaire differentiatie en ontwikkelings biologie. Topical retinolzuur (Retin A, Renova, Ortho-Neutrogena) staat goed bekend voor zijn activiteit in het verbeteren van de uitstraling van de tekenen van beschadiging door zon, zoals fijne lijntjes, rimpels en pigmentatie. Niettemin is het  tevens in staat om aanzienlijke irritatie en droogheid weg te halen. Tretinoïne (Retin-A) werd oorspronkelijk tot 0.1% dosering goedgekeurd voor de behandeling van acné en werd later goedgekeurd, onder de naam Renova, tot 0.025 en 0.05% dosering, om te gebruiken voor topical behandeling van de door zon beschadigde huid. Tretinoïne is relatief effectief tegen klinische indicatie van beschadiging door zon, inclusief hypergepigmenteerde vlekken, fijne lijntjes en rimpels. Niettemin hebben de opmerkelijke neveneffecten van irritatie en aanwezigheid van een retinoÏde-weerstand bij een deel van de populatie, zijn breed geaccepteerd worden beperkt. Desalniettemin wordt het gezien als een maatstaf voor topical behandeling van dermatologische condities gerelateerd aan veroudering en blootstelling aan UV-licht. De vele eerder besproken OTC-vormen , inclusief retinol, retinaldehyde en de retinyl esters, slagen erin om het effect van tretinoïne in cosmetische formules na te bootsen. De uiteindelijke hoop is dat deze voorlopers van tretinoïne uiteindelijk vervangen worden door actieve tretinoïne.

ADAPALENE

Een dosis van 0.1% adapalene (Differin, Galderma) is een op voorschrift verkrijgbare topical gel en crème, die voorgeschreven wordt bij de indicatie acné vulgaris. Adapalene zelf is een synthetische analoog (gelijksoortig) van retinoÏde die tretinoïne in zijn effecief potentieel nabootst, met gerapporteerd verminderde irritatie vergeleken met tretinoïne. Maar adapalene is niet goed bestudeerd als een cosmeceutische retinoïde waardevol bij veroudering door zon. Eerdere voltooide studies vermelden dat het enig vermogen mag hebben om veroudering door licht om te keren, maar er is nog geen vergelijking met tretinoïne uitgevoerd. Op dit moment wordt adapalene alleen toegestaan voor topical acné-therapie.

TAZAROTENE

Veel zoals adapalene is tazarotene een synthetische analoog van retinoïde. Het is tegenwoordig verkrijgbaar op voorschrift voor de behandeling van psoriasis en acné, met een dosering van 0.05 en 0.1%, onder de naam Tazorac (US Allergan) en Zorac (buiten de US, Allergan). Er wordt ook gerapporteerd dat het effectief is voor de behandeling van de door licht beschadigde huid, en dan bekend onder de naam Avage (Allergan). Ondanks dat het zijn effectiviteit bewezen heeft, is het ook bekend om zijn neveneffecten van retinoïde-irritatie door topical toepassing. Het wordt algemeen als meer irriterend ervaren dan Adapalene en tretinoïne. Het belangrijkste voordeel van Tazarotene is een zeer snelle retinizatie van het gezicht, met vroeg zichtbare verbetering van de fijne gezichtslijntjes. De patiënt moet zeer goed begeleid worden tijdens de eerste weken van het gebruik van tazarotene, omdat de droogheid en peeling aanzienlijk kunnen zijn en een supplementaire, lage dosering van topical aan te brengen corticosteroïden kan nodig zijn om intense irritatie te voorkomen. Eerdere studies tonen aan dat de kracht van tazarotene een snelle verbetering kan hebben van resistante dyspigmentatie van melasma en post-inflammatoire hyperpigmentatie.